Синдром Дауна

Статья перепечатана с сайта благотворительного фонда «Даунсайд-ап».

Болезнь Альцгеймера и трисомия-21

Болезнь Альцгеймера — основная причина развития деменции у пожилых людей и самое распространенное нейродегенеративное заболевание. Научные исследования по созданию препаратов, замедляющих развитие болезни Альцгеймера, впервые стали проводиться около 20 лет назад, став ответом на рост случаев этой болезни, связанный с «постарением» населения большинства стран. Результатом первой волны таких исследования стало создание и внедрение в терапевтическую практику ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина. Попытки разработки новых, более эффективных лекарств не прекращаются и сегодня, поскольку данное заболевание демонстрирует тенденцию к омоложению. В этой связи особую важность приобретает не только его профилактика, но и своевременная диагностика. Разработаны методы скрининга деменции, применимые уже на первичном приеме в общетерапевтической практике. При этом, проводя обследование пациента с особенностями развития, в частности с синдромом Дауна, врач должен учитывать исходные когнитивные способности этих пациентов, у которых болезнь Альцгеймера развивается значительно раньше и чаще, чем у людей без генетических нарушений.

Клинические проявления синдрома Дауна в юном и более старшем возрасте известны давно. Однако за последние 15—20 лет в понимании динамики этого состояния, связанных с ним осложнений, а также их профилактики и лечения произошли существенные изменения. В настоящем обзоре мы коснемся взаимосвязи между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера, факторов, влияющих на развитие деменции у людей с синдромом Дауна, и определенных возможностей контроля этого явления.

У взрослых с синдромом Дауна необычно раннее проявление болезни Альцгеймера вызвано главным образом преждевременным старением организма. Корреляция между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера была замечена более 130 лет назад, в 1876 г., когда Фрейзером и Митчелом были впервые описаны симптомы преждевременного старения у этих больных, то есть по крайней мере за 30 лет до того, как в 1906 году была впервые напечатана ставшая классической работа Алоиса Альцгеймера.

В течение следующих 40 лет появились многочисленные научные публикации, которые не только трактовали нейропатологические изменения, обнаруженные в мозгу людей с синдромом Дауна и свойственные также страдающим болезнью Альцгеймера, но и описывали типичные клинические проявления этой болезни.

Наконец, в 1972 году всеохватывающее патологоанатомическое исследование, проведенное Маламудом, представило наиболее убедительные доказательства того, что практически все люди, родившиеся с синдромом Дауна, которые по тем или иным причинам скончались в возрасте 35—40 лет или старше и подверглись аутопсии, имели типичные для болезни Альцгеймера патологоанатомические изменения мозговой ткани, включая присутствие бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков.

За последние 100 лет продолжительность жизни людей, рожденных с синдромом Дауна, неизмеримо возросла, а понимание процессов, которые происходят в головном мозге и приводят к болезни Альцгеймера, в том числе и у людей с синдромом Дауна, вышло на совершенно новый уровень.

Улучшилось и понимание тех факторов риска, которые могут привести к раннему проявлению болезни Альцгеймера.

Синдром, впервые описанный в 1866 г. и впоследствии получивший общепринятое название «синдрома Дауна» (в 1959 г. стала известна его генетическая основа, трисомия-21), встречается с частотой один на 733 рожденных живыми детей. Болезнь Альцгеймера – заболевание, связанное с поражением тех участков коры головного мозга, которые отвечают за процесс мышления, память и лингвистические способности. Страдающие этим заболеванием испытывают серьезные трудности в выполнении обычных ежедневных обязанностей. По мере прогрессирования патологический процесс начинает поражать синаптические отделы нейронов, вызывая, одновременно с потерей самих нейронов, и диффузную атрофию головного мозга. Начинаясь в среднем или пожилом возрасте, болезнь Альцгеймера характеризуется неизбежным снижением функциональных способностей заболевшего, а также различными отклонениями в поведении. На гистологическом уровне болезнь Альцгеймера отличается двумя специфичными для нее изменениями:

  1. появлением воспалительных бляшек в нейронах и внеклеточных отложений в коре бета-амилоида, окруженного дегенерировавшими окончаниями мозговых нейронов;
  2. возникновением нейрофибриллярных образований, представленных нитями тау-протеина внутри определенных нейронов.

Ген, отвечающий за синтез предшественника амилоида, расположен на 21-й хромосоме, и его назначение – формирование бета-амилоидного белка. Избыточное накопление именно этого белка в виде бляшек в большом количестве обнаружено у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Почему эта болезнь столь характерна для людей с синдромом Дауна? Объясняется этот феномен тем, что именно лишняя, добавленная к 21-й паре хромосома и входящий в ее состав ген, способствующий синтезу предшественника бета-амилоида, отвечает за преждевременное развитие болезни Альцгеймера. Помимо этого, на хромосомах 21-й пары также расположен ген DYRK1A. Этот ген может отвечать за связь между бета-амилоидом и тау-протеином, формирующим нейрофибриллярные клубочки, обнаруженные в мозгу страдающих болезнью Альцгеймера. Активизация тау-протеина происходит после того, как с помощью продукта гена DYRK1A к тау-протеину присоединяется фосфатная группа.

Появление бета-амилоидных бляшек у людей с синдромом Дауна начинается примерно с восьмилетнего возраста и продолжается до конца их жизни. У многих пациентов с синдромом Дауна процесс отложения бета-амилоида начинает существенно ускоряться после 35—45 лет и ассоциируется с появлением нейрофибриллярных образований. Наиболее раннее отложение бета-амилоида у людей с синдромом Дауна замечено в лобной доле и энториальном отделе коры головного мозга. В клиническом аспекте это проявляется типичными для данного отдела коры ранними признаками деменции: у заболевших снижается способность к общению, включая способность участвовать в разговоре, они перестают понимать иносказательное значение слов и затрудняются выражать свои мысли. Подобным изменениям сопутствуют и признаки физического старения: ранние изменения кожи, преждевременная менопауза, остеопороз, гипогонадизм, иммунологические отклонения и сенильная катаракта.

Преждевременное биологическое старение у страдающих болезнью Альцгеймера объясняется сниженной способностью к восстановлению поврежденной ДНК и  выработкой токсичных для нейронной мембраны свободных радикалов. В то же время у этих пациентов редко развиваются признаки осложнений атеросклеротической болезни.

В течение последних 10 лет в обсуждаемой нами области наблюдаются значительные изменения. Если в прошлом возникновение болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна считалось неизбежным спутником их старения, то теперь замечено, что это случается не всегда. Многочисленные исследования случаев болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна показали, что, хотя дожившие до 50 лет люди с синдромом Дауна и имеют существенно более высокую частоту развития болезни Альцгеймера и связанной с этим деменции, вероятность этого заболевания, тем не менее, не достигает 100 %. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что у 60—70-летних людей с синдромом Дауна вероятность развития клинических признаков болезни Альцгеймера составляет от 50 до 70 %. Описаны случаи, когда у семидесятилетних и старше людей с синдромом Дауна все еще не было признаков болезни Альцгеймера.

До начала XX века диагноз «синдром Дауна» практически приравнивался к смертному приговору, а средняя продолжительность жизни родившихся с этим синдромом равнялась 9 годам. Наиболее высокий процент смертности среди группы населения с синдромом Дауна отмечался на первом году их жизни и в последующие 10 лет. К 1997 г. средняя продолжительность жизни людей с синдромом Дауна в США составляла 49 лет, а по последней статистике, собранной в районах Западной Австралии в 2007 г., это возраст уже достигал 61,1 года для мужчин и  57,8 года для женщин.

Существенное увеличение продолжительности жизни людей с синдромом Дауна объясняется как социальными, так и медицинскими факторами. Прежние общепринятые представления о том, что те, кто появился на свет с врожденными дефектами развития, включая синдром Дауна, должны находиться в закрытых медицинских учреждениях, подверглись радикальным изменениям. В результате многие из подобных учреждений оказались не у дел и к 1970-м гг. прекратили свое существование. Главная роль в заботе о детях с синдромом Дауна перешла к их родителям.

Медицинский же аспект включает в себя принятое по единодушному мнению специалистов хирургическое лечение врожденного порока сердца, улучшенную заботу о пациентах, в том числе их питании, а также иные, общие для всего населения усовершенствования в сфере медицинского обслуживания. Таким образом, перспективы дальнейшего увеличения продолжительности жизни людей с синдромом Дауна в настоящее время представляются вполне оптимистичными.

Несмотря на возросшую продолжительность жизни, развитие родившихся с синдром Дауна остается атипичным, что объясняется множеством неврологических, эндокринных и обменных отклонений, связанных с самим фенотипом синдрома Дауна. Поэтому неудивительно, что как на ранних, так и на поздних этапах развития люди с синдромом Дауна все же отличаются повышенной смертностью, даже по сравнению с теми группами населения, которые страдают другими задержками умственного развития. Эта повышенная смертность в ранние годы жизни по-прежнему связана с заболеваниями сердца и лейкемией, в то время как в зрелом возрасте главными причинами остаются развитие болезни Альцгеймера и преждевременное старение.

Исследования с помощью МРТ тех участков мозга, которые у имеющих синдром Дауна наиболее поражены вызванной ранним развитием болезни Альцгеймера атрофией, показали, что у них эти изменения мало отличаются от атрофии, обнаруженной при типичных случаях болезни Альцгеймера среди других групп населения.

Что касается факторов риска, связанных с болезнью Альцгеймера, то их можно разделить на две группы. Первая включает в себя такие не поддающиеся коррекции причины, как вариации генотипов, пол и возраст, а вторая до определенной степени доступна корреляции, в нее входят уровень холестерина, уровень физической и интеллектуальной активности, а также диета. Тем не менее, нет оснований утверждать, что у каждого человека, обладающего факторами риска, неизбежно разовьется болезнь Альцгеймера и, наоборот, что те, у кого нет факторов риска, защищены от ее появления. Об этом следует помнить, когда речь заходит о прогнозах возможного развития болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна. Согласно медицинским исследованиям, эти прогнозы, включая факторы риска, идут бок о бок с исследованиями развития болезни Альцгеймера у остального населения.

Роль возраста

Возраст пациента с синдромом Дауна — один из существенных факторов повышенного риска развития болезни Альцгеймера.

Известно, что вероятность появления ребенка с синдромом Дауна увеличивается с возрастом его родителей. Однако убедительной связи между возрастом родителей и вероятностью развития у их детей болезни Альцгеймера пока что выявить не удалось.

Хотя нейропатологические признаки болезни Альцгеймера у практически всех людей с синдромом Дауна обнаруживаются к 35—45 годам, разрыв между их появлением и первыми клиническими признаками составляет, по меньшей мере, 10 лет, то есть клинические признаки обычно проявляются примерно к 45—50 годам. И хотя вероятность появления болезни Альцгеймера как среди людей с синдромом Дауна, так и среди остального населения однозначно коррелирует с возрастом, у людей, рожденных с синдромом Дауна, начальные признаки болезни Альцгеймера появляются по крайней мере на 20—25 лет раньше. Существенные возрастные колебания в проявлении болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна могут объясняться влиянием различных факторов риска, а также иными обстоятельствами.

Роль менопаузы

Значительное преобладание болезни Альцгеймера у женской половины населения объясняется как большей, по сравнению с мужчинами, продолжительностью жизни, так и влиянием связанного с менопаузой недостатка эстрогенов, которое неизбежно влечет за собой снижение холинергической активности, увеличение количества бета-амилоида, а в результате этого — проявление связанной с болезнью Альцгеймера деменции. Подобная однозначная зависимость вероятности появления у пациентов с синдромом Дауна болезни Альцгеймера от их пола на сегодняшний день не подтверждена. Хорошо известно, что эстроген имеет несколько нейрозащитных функций и резкое снижение его уровня после менопаузы вызывает существенное увеличение случаев болезни Альцгеймера и деменции у женщин. Результаты исследования роли заместительной гормонотерапии противоречивы. Одна группа ученых обнаружила, что ее проведение замедляет связанную с болезнью Альцгеймера потерю познавательных функций и вызванную этим заболеванием деменцию. Другие исследователи находят, что она, наоборот, повышает вероятность связанной с болезнью Альцгеймера деменции.

Подобные противоречивые сведения могут быть связаны со временем применения заместительной гормонотерапии. Последние исследования указывают на то, что раннее, еще до начала самой менопаузы, проведение данной терапии может быть наиболее благоприятным и, возможно, только на данном этапе это лечение вообще имеет шанс оказаться эффективным.

Различные группы ученых согласны в одном – в оценке факторов риска развития болезни Альцгеймера наиболее существенную роль играет не общее содержание эстрогенов в организме, а главным образом количество его двух специальных форм — свободного и биологически доступного.

Что касается роли эстрогенов в развитии вызванной болезнью Альцгеймера деменции у людей с синдромом Дауна, то ученые убедительно доказали: начало менопаузы у женщин с синдромом Дауна возникает существенно раньше, чем у остальной группы населения, и это соответствует значительно более раннему проявлению у них деменции такого рода. Любопытно, что у более тучных женщин с синдромом Дауна, у которых уровень содержания биологически активного эстрогена выше, признаки деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, развиваются значительно позже, чем у худых пациенток со сниженным уровнем этой формы эстрогена. К тому же, результаты нейрофизиологических тестов у этой группы больных тоже оказывались значительно лучше. Было подтверждено, что особенно важную роль в развитии этого вида деменции играл начальный уровень биологически свободного эстрогена Е-2. В наблюдаемой группе у тех женщин с синдромом Дауна, у которых было низкое содержание биологически свободного эстрогена Е-2, при прочих равных условиях риск развития болезни Альцгеймера и связанной с этим деменции возрастал в четыре раза.

Для более точного определения, в какой именно фазе менопаузы женщинам с синдромом Дауна следует начинать проводить заместительную гормонотерапию и способно ли это лечение снизить вероятность появления у них вызванной болезнью Альцгеймера деменции, потребуются специальные клинические исследования. 

Роль познавательного резерва

Термин «познавательный резерв» подразумевает наличие таких показателей, как размер головного мозга, плотность в нем нейронных синапсов и способность головного мозга к компенсации приобретенных патологических изменений. По мере старения происходит постепенная потеря тех нейронов, которые отвечают за поддержание познавательной функции мозга. Поскольку мозг человека обладает значительным компенсаторным резервом, связанные с прогрессированием деменции клинические признаки проявляются, как правило, незаметно и становятся очевидными только после того, как перейден порог этого резерва.

Связанный с болезнью Альцгеймера объем потери нейронов у пациентов с клиническими признаками деменции (после того как резервные возможности их головного мозга оказались исчерпаны) во многом зависит от полученного ими раньше образования и предшествующего началу болезни Альцгеймера интеллектуального уровня. Поэтому логично предположить, что у тех людей с синдромом Дауна, заболевших болезнью Альцгеймера, которые в прошлом функционировали на более высоком социальном уровне (обладали более высоким IQ, получили образование, профессию и т. д.), с меньшей вероятностью разовьется вызванная болезнью Альцгеймера деменция. Статистические данные о подобной корреляции у страдающих болезнью Альцгеймера среди обычного населения подтверждают это предположение. Что касается исследований, сравнивающих, среди прочих факторов, именно уровень IQ и вероятность вызванной болезнью Альцгеймера деменции или время ее проявления у людей с синдромом Дауна, то их четкая зависимость пока статистически не подтверждена. Более того, существует несколько публикаций, прямо опровергающих  подобное предположение. 

Роль холестерина

Холестерин переносится в крови с помощью высокой плотности липопротеинов, таких, например, как ApoЕ (аполипопротеин Е). Существует гипотеза, что этот белок может влиять на риск развития связанной с болезнью Альцгеймера деменции.

Зависимость между АpoЕ, связанным с генотипом, развитием вызванной болезнью Альцгеймера деменции и уровнем холестерина в плазме крови подтверждены многими исследованиями.

Однако высокий уровень холестерина далеко не всегда является фактором риска для развития деменции у страдающих болезнью Альцгеймера или тяжести ее проявлений, а в некоторых исследованиях роль уровня холестерина оказалась прямо противоположной, то есть защитной.

Именно препараты статиновой группы, такие как липитор, закор, мевакор или лескол, снижающие уровень холестерина в крови, назначаются страдающим болезнью Альцгеймера для существенного снижения признаков вызванной этой болезнью деменции, в то время как использование снижающих холестерин препаратов из любой иной группы подобного эффекта не имеет. Таким образом, логично предположить, что у больных риск развития деменции при приеме снижающих объем холестерина в плазме медикаментов не связан с самим фактом понижения уровня холестерина. Известно, что статиновые препараты имеют и другие положительные эффекты. Они, в частности, влияют на реакцию иммунной системы в связи с воспалительными процессами. Не исключено, что механизм действия статинов связан с подавлением активности бета-амилоида и холестерина в мозговой ткани, в результате чего замедляется прогресс вызванной болезнью Альцгеймера деменции. Каким бы именно ни был механизм их действия, очевидно, что в замедлении развития связанной с болезнью Альцгеймера деменции они играют весьма положительную роль.

Зависимость между общим уровнем холестерина, статинами и риском развития деменции у людей с синдромом Дауна начали изучать относительно недавно. Было замечено, что у тех из них, чей общий уровень холестерина в плазме превышал 200 мг/дл, вероятность развития деменции была в два раза выше, чем в контрольной группе. При этом у принимавших статиновые препараты людей шансы на развитие связанной с болезнью Альцгеймера деменции оказались вдвое ниже, чем у тех, кому эти препараты не назначали.

Если защитный эффект статинов в развитии связанной с болезнью Альцгеймера деменции будет подтвержден дальнейшими наблюдениями, их раннее применение в лечении людей с синдромом Дауна, несомненно, окажется оправданным.

Роль биомаркеров болезни Альцгеймера при синдроме Дауна

В отличие от факторов риска, которые являются показателями повышенной или пониженной вероятности определенного заболевания, биомаркеры – это физические признаки или лабораторные показатели, которые ассоциируются с определенным заболеванием и имеют как диагностическое, так и прогностическое значение. Они помогают подтвердить диагноз, наблюдать за развитием заболевания и эффектом лечения. Наиболее важно то, что изменения в уровне биомаркеров могут возникать существенно раньше, чем первые признаки самого заболевания. Поскольку между поведением биомаркеров и риском проявления болезни существует прямая и выраженная зависимость, раннее обнаружение изменений в биомаркерах дает возможность вмешаться в течение болезни и отсрочить ее начало.

Ранняя диагностика связанной с болезнью Альцгеймера деменции особенно важна в отношении людей с синдромом Дауна, так как они еще и до развития болезни Альцгеймера испытывали сложности в обучении и приспособлении к различным аспектам жизни.

Наблюдение за поведением биомаркеров, связанных с возникновением вызванной болезнью Альцгеймера деменции у людей с синдромом Дауна могло бы помочь в планировании будущего ухода за этими людьми, а также в подборе вариантов их лечения. В настоящее время биомаркеры, относящиеся к развитию деменции у людей с синдромом Дауна, страдающих болезнью Альцгеймера, еще точно не идентифицированы. Однако изучение потенциальных биомаркеров, включая содержание А-бета-протеина в плазме и цереброспинальной жидкости, а также изучение процесса уменьшения размеров теломер уже началось.

Известно, что отложения А-бета-протеина в нейритных бляшках и стенках кровеносных сосудов — это типичный признак болезни Альцгеймера. Их присутствие в мозговой ткани и плазме нормально развивающегося человека прямо коррелирует с признаками снижения способности к обучаемости и частотой связанной с болезнью Альцгеймера деменции.

Теломеры – это концевые участки хромосом, которые с каждым новым делением клетки становятся все короче. Таким образом, их размеры могут служить для оценки предыдущей истории клеточного деления. Уменьшение размеров теломер – доказательство старения клетки. Замечено, что этот  поражающий окончания хромосом процесс связан с появлением деменции у страдающих болезнью Альцгеймера; соответственно, была выдвинута гипотеза, что аналогичные изменения могут происходить и у людей с синдромом Дауна, у которых диагностирована вызванная болезнью Альцгеймера деменция. При сравнении длины теломер у людей с синдромом Дауна, страдающих деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера, и аналогичной группой больных без синдрома Дауна обнаружилось, что среди пациентов первой группы процесс укорочения теломер был существенно более выраженным.

***

Хотя способы профилактики болезни Альцгеймера сегодня еще неизвестны, простые, но важные изменения в образе жизни все же в состоянии снизить вероятность ее появления.

Вот эти способы:

  1. Поддержание здорового состояния сердца. Что хорошо для сердца, полезно и для мозга. Это условие достигается с помощью здоровой пищи и физических упражнений.
  2. Содержание в хорошем состоянии зубов и ротовой полости.
  3. Общение с людьми и ведение активного образа жизни.
  4. Различные виды интеллектуальной деятельности и творчества (чтение, работа, музыкальные занятия, рисование, лепка и т. д.), а также занятия физкультурой и спортом.

Литература

Zigman W. B., Lott I. T. Alzheimer’s disease in Down syndrome: neurobiology and risk // Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. 2007. Vol. 13. P. 237–246.

Down Syndrome and Alzheimer’s Disease / Alzheimer’s Association. URL: http://www.alz.org/dementia/downloads/topicsheet_downsyndrome.pdf

Down Syndrome and Alzheimer’s Disease : a booklet / Alzheimer’s Australia, Down Syndrome Australia, the Centre for Developmental Disability Health Victoria (CDDHV). URL:

http://www.cddh.monash.org/assets/dsad-booklet-final.pdf

http://www.downsyndromevictoria.org.au/DSAV/Information/Online_information_library/Down_syndrome_and_Alzheimers_disease/DSAV/Information/Down_syndrome_and_Alzheimers_disease.aspx?hkey=085942ab-daa2-456e-a9be-45f710943f4a